POURQUOI LES CELLULES RENALES NE FONCTIONNENT-ELLES PAS CORRECTEMENT DANS LA CYSTINOSE ?

Dr William Van’t Hoff, Unité du rein, Hôpital Great Ormond Street, Londres, Royaume-Uni

Si des recherches récentes ont identifié l’anomalie génétique à l’origine de cette maladie et fourni des informations sur le transporteur lysosomial de la cystine, la façon dont l’accumulation de cystine conduit à des lésions ou à un dysfonctionnement des cellules tubulaires rénales (syndrome de Fanconi) reste encore inconnue. D’autres études réalisées chez l’animal ont permis de démontrer que des tubules rénaux de lapin chargés en cystine avaient un défaut de transport comme dans le syndrome de Fanconi. Les tubules chargés en cystine ont des niveaux d’énergie réduits, ainsi qu’une consommation d’oxygène réduite et un métabolisme diminué. Ces données suggèrent une altération du métabolisme énergétique, processus localisé dans des éléments spécialisés de la cellule, les mitochondries. Cependant, ces études ayant été réalisés sur des cellules d’animaux sains chez lesquels le transport lysosomial de la cystine s’effectue normalement, leurs résultats ne sont peut-être pas applicable aux cellules cystinostiques.

Les lysosomes sont formés à partir des endosomes, qui interviennent dans la régulation et le métabolisme des systèmes de transport tubulaires rénaux. Si ces processus ne fonctionnent pas correctement, le transport au niveau des tubules rénaux pourrait en être affecté, tout comme dans le syndrome de Fanconi. Deux récepteurs membranaires pour cette voie ( la mégaline et la cubiline) ont été décrits. Les protéines présentes dans l’urine (dans les tubules rénaux) se lient à ces récepteurs puis sont incorporées dans la cellule, où elles sont traitées par les endosomes. Les protéines sont ainsi transportées vers le système lysosomial et les récepteurs sont recyclés vers la membrane plasmique. Les souris chez lesquelles le gène de la mégaline a été invalidé (knocked-out) présentent une forte augmentation de la perte urinaire de protéines de faible poids moléculaire, tout comme dans le syndrome de Fanconi. Dans un autre modèle de souris atteints de tubulopathie (maladie de Dent) les tubules rénaux proximaux ont des taux réduits de mégaline et d’autres transporteurs. Ces travaux montrent que l’interruption de la voie de l’endocytose est une caractéristique commune à divers types de syndrome de Fanconi.

Afin d’étudier plus en détail le dysfonctionnement cellulaire impliqué dans la cystinose, nous avons, en collaboration avec d’autres chercheurs, préparé un autre modèle de cystinose en cultivant des cellules tubulaires proximales humaines prélevées dans l’urine. Nous utilisons ce modèle afin d’étudier la fonction mitochondriale et la voie de l’endocytose dans la cystinose.