Qu’est-ce que la cystinose ?

Qu’est ce que la cystinose ?

La cystinose est une maladie métabolique caractérisée par l’accumulation anormale d’un acide aminée, la cystine, dans plusieurs organes tels que les reins, les yeux, les muscles, le pancréas et le cerveau. Les différents organes sont atteints à des âges différents.

Qu’est-ce que la cystine ?

La cystine est un acide aminée. Les acides aminées sont des substances organiques qui, liés les uns aux autres, forment les protéines vitales. La protéine doit être métabolisée ou divisée en plusieurs structures spécifiques dans une partie du corps des cellules appelé lysosome. Les différents acides aminées issus de la division de la protéine peuvent encore être utilisés mais pour cela ils doivent être transportés hors des lysosomes.

Histoire de la cystinose

Bien que les premiers cas de cystinose furent reportés en 1903 par Abderhalden, la compréhension clinique de la maladie ne remonte qu’au début des années 30 quand Fanconi, en Suisse, deToni, en Italie, et Debré en France ont chacun décrit des enfants présentant une glucosurie, protéinurie, et acidoses rénales ainsi qu’un rachitisme hypophosphatémique.

Cette maladie générale du tube rénal, appelée syndrome de deToni-Debré-Fanconi, ou plus simplement syndrome de Fanconi est caractéristique de la cystinose néphropathique.

Dans les années 40, Dent évalua l’étendue de la polyurie, de la glucosurie et la phosphaturie et nota une aminoacidurie généralisée bien que la concentrations d’acides aminées dans le plasma fut normale chez les patients affectés.

En 1952, Bickel et al. Décrivirent l’association entre le syndrome de Fanconi et une détérioration glomérulaire progressive chez un grand nombre de patients.

L’ère moderne d’investigation clinique sur la cystinose commence en 1967, quand l’analyse des acides aminées par chromatographie des échanges d’ions est devenue assez précise pour mesurer de minuscules quantités de cystine dans les échantillons de tissus de jeunes enfants. Cette technique révéla une concentration de cystine normale dans le plasma mais remarquablement élevée dans les leucocytes (globules blancs). Aujourd’hui, elle est l’un des moyens de diagnostic de la cystinose.

En 1995, le gène à l’origine de la maladie a été localisé sur le chromosome 17 puis, en 1998, l’équipe du Dr Corinne Antignac identifiait le gène appelé CTNS et caractérisait son produit, la cystinosine. La cystinosine est le transporteur spécifique de la cystine. Ce transporteur est situé dans la paroi du lysosome et permet habituellement à la cystine d’être évacuée de la cellule. On a ainsi compris qu’une cystinosine déficiente ne permettait plus la sortie normale de la cystine qui s’accumule donc.

Les études du gène CTNS chez des groupes de patients ont montré que la « malformation » la plus fréquemment retrouvée était une délétion (une portion du gène manque) mais qu’il existe d’autres types de mutations.

Qu’est-ce qui cause la cystinose ?

La cystinose apparaît quand le système de transport ne réussit pas à évacuer la cystine et la laisse s’accumuler dans les lysosomes. La cystine accumulée forme des cristaux qui empêchent les cellules de fonctionner normalement. Le taux de cystine dans les cellules dîtes « cystinotiques » est en moyenne 50 à 100 fois supérieur aux valeurs normales.

Comment mon enfant a-t-il été affecté ?

La cystinose est une maladie génétique récessive. Cela signifie qu’elle n’est pas due à un évènement survenu au cours de la grossesse, ce n’est pas non plus une maladie infectieuse ou contagieuse. Les maladies génétiques sont héréditaires et la façon dont elle est transmise est décrite plus bas.

Si le gène défectueux est « hérité » des deux parents, il est décrit comme autosomal récessif. Chaque individu porte plus de 30 000 gènes, parmi lesquels on estime qu’environ 7 sont porteurs d’anomalies. Si par accident/hasard, vous et votre conjoint êtes porteur du même gène défectueux (dans le cas qui nous intéresse celui de la cystinose), à chaque grossesse il existe une chance sur quatre pour que votre bébé naisse avec la cystinose. Le risque d’être atteints est le même pour les filles que pour les garçons.

La fréquence de cette maladie est très faible :

1 pour 160 000 naissances.

Elle touche autant les filles que les garçons et ne se transmet pas d’une génération à l’autre.

On estime que 2 000 personnes sont atteintes de cystinose (toutes formes confondues) à travers le monde, mais le nombre exact est difficile à obtenir étant donné que cette maladie est encore trop souvent non ou mal diagnostiquée.

Comment cela arrive-t-il ?

Ce schéma vous montre comment cela se passe.

C = gène normal non porteur de la cystinose
c = gène récessif atteint de cystinose

Cc = enfant porteur sain (mais non atteint)
CC = enfant sain non porteur
cc = enfant malade

cC = enfant porteur sain (non atteint)

Il existe donc :

1 chance sur 4 pour que l’enfant soit atteint de cystinose (cc)

2 chances sur 4 pour que l’enfant soit porteur mais non malade (Cc)

1 chance sur 4 pour que l’enfant ne soit ni malade ni porteur (CC)

Lors de la conception d’un enfant, il est impossible de prédire quel spermatozoïde et quel ovule s’uniront pour faire le bébé. A la conception, un ovule de la mère et un spermatozoïde du père s’unissent pour se développer en un fœtus. C’est à l’intérieur du noyau de chaque cellule de l’ovule et du spermatozoïde que l’information contenue dans l’ADN est stockée sur des bâtonnets appelés chromosomes. C’est cette information qui est responsable de la détermination de la couleur des yeux, des cheveux etc. et qui porte aussi le défaut (qui peut concernée n’importe quelle information) qui conduit à une maladie génétique.

Quels sont les symptômes ?

Il existe 3 formes de cystinose : la cystinose néphropathique infantile, la cystinose juvénile et la cystinose bénigne oculaire.

La cystinose infantile :

Les enfants atteints de cystinose néphropathique infantile paraissent généralement en bonne santé à la naissance et pendant les 6 à 8 premiers mois de vie. Comme se développe un défaut des tubules rénaux proximaux à réabsorber le sodium et l’eau, conduisant à une polyurie et une polydipsie, les enfants atteints sont très vulnérables aux déshydratations. Cela, plus un défaut de transpiration, conduit souvent à des fréquentes poussées de fièvre qui constituent un des symptômes. Avant l’âge d’un an, les enfants montrent un retard de croissance, du rachitisme, une acidose métabolique, ainsi que d’autres preuves chimiques révélatrices d’anomalies des tubules rénaux telles que l’augmentation de la sécrétion de glucose, d’acides aminées, de phosphate et de potassium par les reins dans l’urine.

Elle est habituellement diagnostiquée entre 6 et 18 mois grâce aux symptômes suivants :

- une soif et une quantité d’urine excessives,

- une incapacité à avaler ou garder la nourriture,

- un rachitisme,

- des épisodes de déshydratation fréquents.

Ces symptômes sont causés par une maladie appelée tubulopathie rénale ou syndrome de Fanconi. En conséquence, des nutriments et des minéraux importants sont perdus dans les urines. Les enfants atteints de cystinose ont aussi des cristaux de cystine sur la cornée (apparition vers 1 an) qui conduisent généralement à la photophobie (très forte sensibilité à la lumière). Ils ont également un taux de cystine très élevé dans les globules blancs sans effet mais qui permet de confirmer un diagnostic. Sans traitement spécifique, ils développent une insuffisance rénale au stade terminal, c’est-à-dire qu’ils perdent leur fonction rénale, généralement entre 9 et 12 ans. En cas de transplantation, le nouveau rein n’est pas affecté par la cystinose dans l’âge adulte. Cependant, sans traitement à la cystéamine (voir section sur le traitement spécifique), ils peuvent développer des complications sur d’autres organes dues à la constante accumulation de cystine.

Ces complications peuvent comprendre : la perte musculaire, des difficultés à avaler, le diabète et de l’hyperthyroïdie. Les patients plus âgés ne développent pourtant pas tous chacune de ces complications.

La cystinose juvénile :

La cystinose infantile et la cystinose juvénile ne diffèrent que dans l’âge d’apparition des premiers symptômes et dans la rapidité de l’évolution clinique.

L’âge d’apparition varie entre 2 et 26 ans. Quand plus d’un membre d’une même fratrie est atteint de cette maladie, l’âge d’apparition des symptômes est similaire. Le plus souvent cela arrive vers l’âge de 12 ou 13 ans. Les personnes atteintes de cette forme de cystinose montrent des dépôts de cristaux sur la cornée et la conjonctive et présentent des cristaux dans la moelle osseuse. Le plus souvent, elles ne développent pas complètement le syndrome de Fanconi mais le développement de l’insuffisance rénale conduit à la nécessité d’une transplantation rénale, tout comme dans la forme infantile ; elles arrivent à ce stade de l’insuffisance rénale quelques années après le diagnostic.

La cystinose oculaire bénigne :

D’autres personnes développent cette forme de cystinose (anciennement appelée cystinose de l’adulte) qui est souvent diagnostiquée par hasard lorsque, lors d’une visite, l’ophtalmologue décèle une opacité de cristaux sur la cornée et la conjonctive. Ces personnes souffrent de photophobie similaire à celle observée chez les personnes atteintes de cystinose néphropathique mais qui ne se déclare que vers la trentaine et n’est généralement pas aussi handicapante. Etant donné que les seules personnes qui ont été diagnostiquées avec cette maladie sont celles qui ont subi des tests à la lampe à fente, il est possible que la plupart des personnes atteintes n’aient aucun symptôme et qu’ils ne soient jamais diagnostiqués. Les personnes atteintes de cystinose bénigne ont des dépôts de cristaux dans la moelle osseuse et dans les leucocytes mais ne développent aucune dysfonction rénale ni rétinopathie.

Quel est le traitement contre la cystinose ?

Des séjours à l’hôpital sont souvent nécessaires au début du traitement pour pouvoir doser correctement les différents médicaments. Ensuite, les séjours à l’hôpital sont rarement nécessaires. Le suivi est assuré par les visites en hôpital de jour, d’abord tous les 1 ou 2 mois puis 3 à 4 fois par an. Nos enfants devraient vivre une vie normale, en dehors de la prise de médicaments plusieurs fois par jours qui est la condition sine qua non.

Le traitement symptomatique

Les reins des enfants atteints de cystinose sont incapables de « concentrer » l’urine, ce qui entraîne la perte d’une quantité importante de sodium, de potassium, de phosphore, de bicarbonate et de substances telles que la carnitine par l’urine.

Tous les enfants sont différents et peuvent présenter ou non ces symptômes. Votre médecin adaptera le traitement symptomatique selon les besoins de votre enfant.

1. Les enfants atteints de cystinose ont besoin de boire beaucoup pour compenser les 2 à 3 litres d’urine qu’ils éliminent par jour. C’est pourquoi ils ressentent une si grande soif jour et nuit.

Quand un enfant est trop jeune pour boire tout seul, il doit recevoir à boire toutes les heures durant la journée et toute les 2 ou 3 heures la nuit.

Dès l’âge de 8 à 10 mois, ils commencent à boire seuls, même la nuit. Assurez-vous simplement qu’ils ont toujours une bouteille d’eau à portée de main, ou, à l’école une gourde qu’un adulte remplira régulièrement. L’enfant doit être laissé libre de boire quand il en ressent le besoin et autant qu’il en a besoin.

2. La perte d’électrolytes dans les urines (sodium, potassium, bicarbonate, phosphore) doit être compensée.

Etant donné la perte de sel dans les urines, l’alimentation doit être normalement salée. Souvent il est nécessaire d’ajouter un supplément de sel sous forme de chlorure de sodium.

Les enfants perdent également du bicarbonate et du potassium, ce qui peut être compensé par l’apport de bicarbonate de sodium ou de bicarbonate de potassium. Si l’enfant perd peut de bicarbonate mais beaucoup de sodium et de potassium, un supplément sous forme de chlorure de sodium ou de chlorure de potassium devrait être apporté.

Pour les enfants de moins de 4 ou 5 ans, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu mélangé à de l’eau ou autre boisson. Les enfants plus âgés peuvent avaler plus facilement les gélules.

Ces suppléments sont divisés en 3 ou 4 prises quotidiennes. Mais la majorité des enfants ont besoin de prendre au moins 10 à 15 gélules par jour, parfois plus. Si l’enfant est insuffisant rénal, la perte d’électrolytes dans les urines est réduite et les doses de suppléments seront adaptés selon le cas par le médecin.

3. Les enfants doivent manger suffisamment. Les enfants atteints de cystinose ont un très faible appétit, surtout quand ils sont jeunes. Certains mêmes vomissent régulièrement. Pourtant ils doivent recevoir un apport calorique suffisant pour favoriser la croissance. C’est pourquoi il est parfois nécessaire, en particulier avant l’âge de 2 ans, d’administrer les repas et les médicaments à l’aide d’un tube naso-gastrique ou par gastrostomie. La plupart du temps ce mode d’alimentation est temporaire.

4. L’indométacine est un anti-inflammatoire généralement utilisé pour traiter l’arthrite rhumatismale et les lumbagos. Chez les enfants atteints de cystinose, avant la greffe, l‘indométacine réduit le volume des urines et donc la consommation de liquide d’environ 30%, parfois même de moitié. Dans la plupart des cas, cela s’associe à une amélioration de l’appétit jusqu’à rendre l’alimentation par sonde gastrique inutile. De plus, il permet à l’enfant d’être réveillé moins souvent la nuit par le besoin de boire ou d’uriner. Un meilleur sommeil favorise la croissance.

Le traitement par indométacine est généralement suivi sur plusieurs années.

Ce médicament peut avoir certains effets secondaires surtout sur le fonctionnement gastro-intestinal et plus rarement sur la fonction rénale.

5. Le rachitisme doit être prévenu et corrigé. Une dose appropriée de d’un dérivé de vitamine D dérivative doit être administrée systématiquement. La perte de phosphore dans les urines est également à l’origine du rachitisme et il peut donc être nécessaire de donner un supplément de phosphore.

6. La carnitine est perdue comme beaucoup d’autres éléments dans les urines et son taux dans le sang est faible. La carnitine permet aux graisses d’être utilisées par les muscles pour les transformer en énergie. Elle peut être administrée sous forme de liquide matin et soir.

7. Un supplément hormonal est parfois nécessaire quand la glande thyroïde ne produit pas suffisamment d’hormones thyroïdiennes. Elles sont donc données sous forme de thyroxine (gouttes ou comprimés). Le traitement à l’insuline est parfois nécessaire si un diabète apparaît. Cela peut être le cas dans les premiers mois suivants la greffe, parfois temporairement, quand le pancréas e produit pas assez d’insuline.

Ces traitements sont devenus rarement nécessaires pour les enfants traités par cystéamine car ce traitement protège le pancréas et la thyroïde.

8. Certains garçons, à l’adolescence, ont besoin d’un traitement à la testostérone si la puberté tarde à démarrer.

9. L’hormone de croissance peut être conseillée si la croissance insuffisante malgré un bon équilibre hydro-électrolytique. Cette thérapie se présente sous forme d’injections sous-cutanées 6 ou 7 fois par semaine.

Le traitement spécifique

Le but du traitement spécifique contre la cystinose est de réduire l’accumulation de cystine dans les cellules. Cet objectif est atteint grâce au traitement à la cystéamine dont l’efficacité a été prouvé en retardant largement ou même en stoppant l’insuffisance rénale. La cystéamine améliore également la croissance des enfants atteints de cystinose. Votre médecin vous indiquera comment vous procurer ce médicament qui n’est pas encore distribué en pharmacie de ville.

La particularité de ce traitement est de n’être actif que durant une courte durée ne dépassant pas les 5 ou 6 heures et c’est pour cela que les gélules de Cystagon™ doivent être administrées 4 fois par jour à intervalle régulier, soit toutes les 6 heures. Ce traitement n’est également efficace que s’il est pris continuellement, jour après jour, indéfiniment afin de contrôler la maladie.

Il est important de vérifier régulièrement l’efficacité de la dose prise en analysant le taux de cystine intra-leucocytaire afin d’ajuster le dosage et de s’assurer de la bonne observance du traitement.

Malheureusement la cystéamine peut avoir certains effets secondaires. Des symptômes gastro-intestinaux comme des nausées, vomissements, douleurs abdominales etc., sont souvent observés mais il semble possible de contrer ces effets avec de l’oméprazole (Mopral™).

L’haleine est un réel problème, particulièrement chez les adolescents, qui peut être diminué de plusieurs manières.

La transplantation rénale reste très fréquente chez les patients atteints de cystinose et le traitement à la cystéamine doit être poursuivi même après la transplantation pour prévenir certaines complications tardives de la maladie.

Pour les jeunes comme pour les patients plus âgés ayant reçu une greffe de rein, les collyres de cystéamine sont disponibles pour dissoudre les cristaux de cystine sur la cornée. Les gouttes doivent être appliquées régulièrement, jour après jour, indéfiniment afin de supprimer l’accumulation de cristaux sur la cornée (et autres dommages sur l’œil) et, dans le cas d’une clarté complète, de prévenir le retour des cristaux et d’autres problèmes. Votre médecin vous indiquera comment les obtenir.

L’observance du traitement

L’observance est difficile pour les enfants atteints de cystinose étant donné qu’ils doivent prendre beaucoup de médicaments, parmi les lesquels la cystéamine qui doit être prise toutes les 6 heures.

Mais il a été démontré qu’avec un traitement bien pris l’enfant se porte bien et l’insuffisance rénale est largement retardée alors qu’un traitement insuffisant mène à plusieurs complications dans l’enfance et à l’âge adulte. De plus, si l’enfant a reçu une greffe de rein, le traitement immuno-suppresseur ou anti-rejet doit être pris sans faute ainsi que la cystéamine.

L’enfant ou l’adolescent est parfois tenté de ne pas prendre la cystéamine.

L’expression de « bonne observance » décrit le fait que la prescription médicale est respectée, que ce soit un traitement médicamenteux pris aux bonnes doses et aux bons horaires, ou un régime alimentaire ou le respect des rendez-vous prévu avec le médecin.

Une « mauvaise observance », au contraire, signifie des prescriptions médicales non respectées : un traitement qui n’est pas pris régulièrement, un régime souvent enfreint, des rendez-vous chez le médecin indéfiniment repoussés.

Les enfants atteints de cystinose peuvent avoir des périodes de « mauvaise observance » comme dans toute maladie chronique. Cela reste exceptionnel chez les jeunes enfants qui acceptent étonnamment facilement de prendre tous leurs médicaments. Les difficultés de l’observance sont plus fréquentes à l’adolescence.

Comment les problèmes d’observance peuvent-ils être prévenus ?

Comment rétablir un régime normal après une période durant laquelle les médicaments n’ont pas été pris régulièrement ?

L’information donnée aux parents quand l’enfant est encore petit est essentielle : information sur la maladie et ses conséquences, le rôle de chaque médicament, les complications encourues si le médicament n’est pas bien pris. Lorsqu’il est petit, il est de la responsabilité des parents de s’assurer que l’enfant prend ses médicaments. Beaucoup de courage, de disponibilité et de volonté sont nécessaires. Pour la prise des médicaments, le jeune enfant a besoin de ressentir l’autorité des parents et qu’il n’a pas d’autre choix que de prendre son traitement. Les parents peuvent parfois être tenté de relâcher un peu leur attention mais cela ne doit pas arriver.

Le plus d’informations possibles devrait être fournies aux parents, d’autant plus que de nombreuses avancées concernant la cystinose ont eu lieu au cours des dernières années et qu’il y en aura beaucoup d’autres. Il a été prouvé qu’un traitement adapté retarde les conséquences de la maladie. Des complications observées il y a 20 ans (sur la thyroïde, le pancréas et le foie) ne sont plus vus aujourd’hui grâce au traitement à la cystéamine. On pense également que les complications musculaires et neurologiques (tardives) peuvent être retardées par le traitement.

Il est aussi indispensable d’aider les parents et l’enfant pour des raisons qui peuvent sembler secondaires mais qui sont en réalité vitales. Il n’est pas si facile d’avaler le matin, au déjeuner et le soir une douzaine de médicaments.

Voici quelques petits trucs qui peuvent aider à une bonne observance :

1. l’utilisation de piluliers hebdomadaires, préparé le dimanche
2. ou un pilulier avec alarme
3. tous les produits qui neutralisent ou, au moins, atténuent la mauvaise haleine et l’odeur corporelle.

Problèmes particuliers à l’adolescence

A l’adolescence, les parents et l’équipe pédiatrique peuvent progressivement relâcher leur protection et aider l’enfant à se prendre en charge lui-même. Les principes suivants sont utiles :

> L’adolescent doit être considéré comme un partenaire actif : avec le droit de discuter, de négocier, d’argumenter et aussi le droit à l’erreur.

> Une information sur la maladie, le rôle de chaque médicament, les résultats escomptés et les éventuels effets secondaires doit lui être apportée.

> Ne jamais utiliser les menace ou la peur induite, qui augmenterait son anxiété.

> Les doutes sur la bonne observance du traitement sont levés par la surveillance systématique du taux de cystine intra-leucocytaire. Il est important de n’utiliser ces résultats uniquement qu’après avoir parlé calmement avec l’adolescent.

> Ne pas blâmer l’adolescent qui n’observe pas correctement son traitement mais l’écouter. Un adolescent qui ne prend pas son traitement est un adolescent qui a besoin d’être aidé de toutes les façons possibles.

Malgré toute la volonté des parents, du médecin et de l’équipe de santé, de réelles difficultés peuvent apparaître. C’est comme si l’adolescent, bien que bien informé, n’avait pas le courage de se prendre en charge. Des périodes de complète opposition aux parents et au médecin commencent et la communication devient difficile. Tout le monde se sent coupable, dépassé par les événements. Ces problèmes d’observance ne sont jamais un simple manque d’information sur la maladie ou le traitement mais peuvent être l’expression de l’adolescence dans laquelle des périodes de rébellion se traduisent par une mauvaise observance. D’autres adolescents sans cystinose trouvent d’autres moyens parfois tout aussi dangereux pour s’exprimer.

Ces périodes difficiles interviennent dans un climat de profonde insécurité mêlée d’angoisse, de sentiment d’injustice, de révolte, de refus, de culpabilité, d’isolement, de préoccupation liée à l’image de son corps, à la sexualité, de dépression. L’aide d’un psychologue ou d’un psychiatre peut alors être nécessaire pour trouver la véritable cause de la mauvaise observance et pour aider l’enfant et sa famille à traverser cette période difficile. Ces problèmes n’arrivent jamais par la « faute » des parents ou de l’enfant et il est important qu’ils ne sentent pas coupables. Ce genre de situation n’est jamais désespéré tant que l’enfant et la famille acceptent d’être aidés.

Dans la pratique, l’enfant, sa famille, son entourage à l’école et l’équipe médicale avancent ensemble. Tous doivent coopérer. Il y a bien sur des hauts et des bas mais la plupart du temps l’enfant devient, comme les autres, malgré la maladie, un jeune homme ou une jeune femme tournée vers le futur, c’est-à-dire un adulte avec sa propre vie en main.

Une détection prénatale est-elle possible ?

Chaque fois qu’un couple porteur de l’anomalie génétique décide d’avoir un enfant, il y a 1 chance sur 4 pour que l’enfant hérite de cette anomalie et naisse avec la cystinose (voir section Comment mon enfant a-t-il été affecté ?). Un diagnostic prénatal est possible pour les familles qui savent qu’elles ont un risque de donner naissance à un enfant malade. Un échantillon de villosités choriales est prélevé à 4 ou 5 mois de grossesse ; l’amniocentèse peut être effectuée à 14 ou 16 semaines de grossesse. Il est important de discuter profondément le sujet avec un spécialiste qui pourra vous conseiller selon votre cas.

Quels sont les développements possibles ?

Il reste encore beaucoup à apprendre sur la cystinose. Des chercheurs ont identifié le gène et les mutations qui causent cette maladie. Un modèle de souris porteur de la maladie a été créé. D’autres chercheurs essaient de comprendre le mécanisme de la dysfonction des cellules, d’autres cherchent des pro-médicaments pour améliorer le principe de la cystéamine en supprimant les effets secondaires des rejets soufrés par l’haleine et les problèmes gastro-intestinaux.